李定国打败了孙可望后，犒赏将士，同时厉兵秣马，准备征讨满清。
不过，孙可望投降后，向洪承畴献出了西南地区的地图，并且告诉了大西军的具体情况，使清军摸清了底细。
这是对李定国非常不利的！
公元1658年二月，清廷决定分三路大军攻贵州：平西将军吴三桂同都统李国翰领北路军从四川进攻，征南将军卓布太领南路从广西进攻，靖寇将军罗托同大学士洪承畴领中路，从湖南进攻。
此时，李定国正在永昌镇压王自奇、关有才叛乱，无暇反击，致使吴三桂陷遵义，罗托克贵阳，卓布太占独山，构成对云南的严重威胁。
七月，朱由榔任命李定国为招讨大元帅，他才开始部署反击。
他首先致书李来亨，让夔东十三家围攻重庆，牵制湘楚，然后派冯双礼、祁三升据贵阳附近鸡公背，拒敌中路，派李承爵壁垒普安黄草坝，拒敌南路，派白文选据遵义孙家坝，拒敌北路。
这时的形势是，清军初入贵州，力量分散，如果李定国能集中兵力，攻破一路，战局可以扭转。
所以，李定国在指挥上，中了洪承畴的计。
冯双礼要求增兵入黔，出击贵阳时，李定国接到洪承畴的来信，称：“某本待罪先朝，志切同舟，惟俟吴王之至，合兵以听指挥，无烦王师远出也。”
李定国不知道真假，延缓增兵，贻误了战机。
八月，李定国才率师东进，又赶上雨季，日行止一二十里，士气低落。
而清兵呢，得到喘息之机，实力增强，开始攻滇。
九月，清廷增派信郡王多尼为三路统帅，进趋云南。至十一月，中路多尼部败冯双礼于鸡公背，陷安庆、曲靖。
北路吴三桂都败白文选于七星关。
南部卓布太部逼凉水井，陷安隆，李承爵战死。
李定国闻讯，亲率主力三万人与卓布太决战。
双方在炎遮河双河口摆开战场，激烈的盘江大战开始了。
李定国-军英勇阻击，初战告捷。
第二天，清军倾巢出动，大西军疏于防备，又刮起北风，金枪失火，燃起山茅野草，清军乘火势猛射，致使明军全线崩溃。
清军攻破了李定国的罗炎、凉水井大营，然后大肆屠杀大西军和当地百姓，军民被杀的不下三、四十万人，李定国的妻子家属均被卓布太抓获处死，大西军精锐部队受到致命损失。
但是，这并未使李定国气馁，他说：“事已至此，还有什么说的呢，我就这一颗忠心献给大明，死而后已。”
十二月十三日，李定国退回昆明，永历帝召开御前会议，研究今后出路。
讲官刘范主张按刘文秀遗表行事，入巴蜀，依靠夔东十三家，经营陕洛地区；李定国提出撤入湖南地区，如果获胜六诏可以攻下，如果不胜可以进入越南，召集东南亚诸国反清义士，航海到厦门和郑成功汇合，共同进行抗清。
刘范、李定国均主张先转移，再图恢复。